一日三餐，是人体最基本的生理活动，蕴含着机体在营养吸收过程中的奥秘。
小肠作为营养吸收的关键场所，既吸收人体从外界摄取的营养，也吸收肝脏等体内代谢器官产生的系统循环营养。这种“内外源”配合的双向营养供给模式，是小肠生理的显著特征。
研究发现，营养供给失衡与肠道功能异常、免疫屏障受损、系统代谢紊乱等疾病的发生密切相关，而健康、节律的饮食方式对于维持肠道的生理功能至关重要。然而小肠“内外”两种营养供给途径是如何差异性调控肠道生理功能的，目前仍缺少系统性科学研究。
对此，浙江大学医学院教授王迪课题组联合浙江大学爱丁堡大学联合学院研究员刘琬璐课题组，系统性阐明了小肠双向营养供给环境的核心特征和动态规律，可视化了不同营养路径和营养种类在小肠吸收过程中的时空差异及其对机体防御和营养吸收的调控作用，并揭示了营养供给紊乱引发肠道脂质过度吸收，进而加剧心血管疾病发生的作用机制。
10月19日，相关研究成果发表于《细胞》。
肠道细胞也“挑食”
小肠是由肠道组织的各种细胞、微生物菌群以及营养物质共同构成的一个复杂多样的微生态系统。
如果把肠道微生态系统看作一座城池，肠道就像城池外的边界，有黏液屏障构成的“护城河”以及上皮细胞排列形成的“城墙”共同抵御“外敌入侵”。这座城池还有输送各类物质并使其通过的“城门”，负责机体对外界营养物质的吸收。
王迪告诉《中国科学报》，小肠的双向营养供给模式包括两部分，一是从肠内吸收饮食及来自微生物菌群的代谢物，即肠腔面营养供给；二是从肠外吸收经由血管供给系统循环代谢物，即血供面营养供给。
那么，不同营养供给模式对小肠的生理状态分别有怎样的调控作用呢？
联合团队发现，通过肠腔面营养供给，肠道内会富集较多脂质和胆汁酸代谢物，并伴随特定肠道菌群丰度上调。相比之下，血供面营养供给则偏向于富集碳水化合物及有机酸。
他们又通过转录组富集分析发现，肠腔面营养，也就是通过“吃”的方式获得的营养，能维持小肠上皮屏障的完整性，并产生带来饱腹感的荷尔蒙，后者能向大脑传递“我吃饱了”的信号。而血供面营养主要支持DNA合成、胞外基质构成以及免疫调节。
在进一步探究不同营养供给的机制时，研究人员意外观察到，只有通过“吃”获得的营养才会在小肠吸收过程中呈现出显著的空间差异和细胞偏好性。最具代表性的是，脂质主要集中在小肠绒毛顶端吸收，而一种关键氨基酸“谷氨酰胺”则会在小肠的特定细胞中特异性积累。
沿着这条线索，联合团队发现，这种“挑食”的细胞正是专门负责产生黏液并构成肠道黏膜屏障的杯状细胞。
肠道健康的“守护者”
杯状细胞为什么这么“挑食”？
通过空间代谢组等技术，联合团队证实了杯状细胞特异性吸收进食获得的谷氨酰胺，能够调节细胞内的氧化还原平衡，促进黏液分泌，形成肠道免疫中的关键黏液屏障，从而守住抵抗微生物入侵的第一道防线。
既然进食获得的营养能够支持肠道细胞发挥如此重要的作用，研究人员不禁联想到一个临床常见症状——肠外营养并发症。
肠外营养是通过静脉注射等方式，辅助短肠综合征、胃肠道梗阻等消化道疾病或手术前后不能进食的患者获得营养和能量的重要手段。但这种通过血液循环实现营养物质供给的方式，往往会导致肠道屏障受损等病症。
为了探究二者的关联，联合团队通过单细胞转录组、代谢组及真菌多样性检测，发现当没有“吃”进来的营养而只有血供营养时，肠道中特定的真菌及其代谢产物——细胞松弛素的含量会显著增加。细胞松弛素会破坏上皮细胞间的紧密连接，进而导致肠道通透性升高，出现类似“肠漏”的现象，这可能就是肠道功能受损的病因之一。
“我们发现，抗真菌药物预处理能够有效缓解肠外营养引起的肠道副作用。”论文第一作者、浙江大学医学院/良渚实验室从事博士后研究工作的章健说，这些发现为临床治疗全肠外营养引起的肠道并发症奠定了新的理论基础、提供了潜在治疗方案。
不吃早餐，肠先“知”
大量人群队列研究表明，长期不规律饮食，尤其是不吃早餐，会显著增加心血管疾病的发生风险。在这一过程中，肠道又扮演着怎样的角色呢？
为揭开其中的奥秘，联合团队开发了一套自动化远程控制的饲养装置，对小鼠进食时间窗口实现精准控制，模拟多种不规律的饮食模式。他们发现，间隔16小时后再进食，小鼠肠道会“报复性”吸收脂质。而16小时的禁食区间，与生活中不吃早餐的生活方式存在着很高的相似性。
这是否为不吃早餐诱发心血管疾病的原因之一呢？
联合团队通过进一步实验，揭示了一个关键因素——不吃早餐会引起肠道关键胆固醇转运蛋白表达升高，导致肠道过度吸收胆固醇，加剧动脉粥样硬化，继而带来心脑血管疾病发生的风险。
王迪表示，这些结果为肠道营养吸收异常参与不规律饮食介导的系统代谢紊乱，提供了新的临床观点和潜在的干预靶点。
“我们团队长期围绕免疫代谢领域的关键科学和临床问题开展研究，这个研究是从更高维度的系统营养供给，思考进食对机体生理适应的底层逻辑，更深入探究了不同营养摄取方式对免疫和代谢稳态的整体性影响，具有更广泛的科学意义。”王迪说。
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